揭开骨髓内外周神经与造血干细胞之间的神秘联系

 ----近期，由北京生命科学研究所（NIBS）/清华大学生物医学交叉研究院沈博实验室与美国西南医学中心/霍华德休斯研究所Sean Morrison院士实验室合作完成的一项研究，在Nature Cell Biology杂志上发表了题为“Leptin receptor+ cells promote bone marrow innervation and regeneration by synthesizing nerve growth factor”的文章，揭示了骨髓内外周神经与造血干细胞之间的神秘联系。----

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--研究背景--

    人体中的造血干细胞在我们的生命中扮演着至关重要的角色，它们是几乎所有血细胞的根源，存在于骨髓这个独特的微环境中。这个微环境中，丰富的外周神经发挥着重要的调节作用。该研究通过半骨透明化技术深度成像，揭示了骨髓内外周神经是如何通过促进Leptin receptor+细胞释放生长因子来推动骨髓再生的。

--研究方法和发现--

    研究首先通过测序数据发现，骨髓内主要表达一种神经生长因子Nerve Growth Factor（NGF），而这主要是由Leptin receptor阳性间充质细胞（Leptin receptor+细胞）表达的。深度成像结果显示，这些细胞主要分布在血窦和小动脉周围，与骨髓中高密度的血窦相吻合，表明它们主要分布在血窦周围的Leptin receptor+细胞。进一步的测序数据显示，这些细胞主要是Leptin receptor+Osteolectin+细胞和平滑肌细胞。

图1. 成年NgfmScarlet/+小鼠股骨骨髓的深度成像。Ngf-mScarlet+细胞主要分布在Endomucinhigh的血窦（箭头）和Endomucinlow的小动脉周围（长箭头）。

    通过构建骨髓内外周神经特异性消融的小鼠模型，研究团队发现，骨髓中的外周神经纤维完全消失，而髓外外周神经未受影响。这表明，Leptin receptor+细胞合成的NGF对于骨髓内神经的维持至关重要。有趣的是，去神经小鼠的造血干祖细胞及血液系统在稳态下完全正常，说明骨髓内造血干细胞的维持并不依赖于髓内外周神经。

图2. 6-8月龄Leprcre; Ngffl/-小鼠和Ngffl/-同窝对照小鼠股骨骨髓的深度成像

--机制解析--

   研究进一步发现，Leptin receptor+细胞及分化的脂肪细胞在骨髓移植前的辐射清髓后增加了NGF的释放，导致骨髓内外周神经纤维增多。神经纤维由Leptin receptor细胞产生的NGF维持，通过分泌肾上腺素能神经递质来激活Leptin receptor细胞中的β2/β3肾上腺素能受体，从而促进造血和血管再生。

    Leptin receptor细胞中的肾上腺素能受体激活增加了Leptin receptor细胞产生多种生长因子，以及它们产生的脂肪细胞，从而促进造血和血管再生。Leptin receptor细胞及其在骨髓消融后产生的脂肪细胞是骨髓造血和血管再生的主要来源。

--结论和展望--

    该研究为我们理解骨髓内外周神经与造血干细胞之间的相互关系提供了新的视角。未来，这一发现可能有助于深入探讨神经纤维对于骨髓再生的影响，并在移植等领域提供新的研究方向。此外，对于患有神经病变或使用β阻滞剂的患者，该研究结果也提出了一些潜在的临床问题，需要进一步研究和探讨。

    这一合作研究的发现不仅深化了我们对造血系统调控机制的认识，同时也为未来的生物医学研究提供了新的思路和可能性。我们期待着进一步的研究，揭开这一领域更多的神秘面纱。

图3.骨髓内外周神经和LepR+细胞通过相互作用促进骨髓造血和血管系统的再生

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